NMR:原料药在造影剂中所起的作用_AVA币

引言

造影剂在临床检查和治疗当中，可以增加内脏组织以及腔道的对比程度，以更加清晰的影像呈现器官和腔道的形态轮廓或者是病变组织特征。常用的造影剂大多是含有不同碘浓度的药物，也就是碘造影剂。因为碘造影剂具有造影密度低和性小以及耐受性好的优点。所以目前来看，碘造影剂是应用最为广泛的一种x线造影剂。而在这其中以碘海醇的安全性最高，是目前非离子型单体碘造影剂的一线代表类药物。如今发达国家基本上已经用碘海醇完全取代了离子型造影剂。在2016年的时候，碘海醇市场规模价值已经高达24亿元。在x线造影剂当中排在第1位。所以综合来看碘海醇的原料药合成工艺，具有很高的研究和应用价值。

碘海醇化学名为5--N,N'-双-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，白色或类白色粉末或结晶性粉末；无臭；有引湿性。在水或甲醇中极易溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。分子式为C19H26I3N3O9，分子量为821.13800，密度为1.078g/mL±0.002g/mLat25°C(lit.)，熔点为254-2560C，沸点为891.5Cat760mmHg。

目前主流的合成工艺有三种。第1种是以5-硝基苯二甲酸二甲酯为起始原料，经过酯胺交换、还原、碘代和烷基化等反应得到的碘海醇。这种方法的缺点是操作非常的复杂效率低下，而且对设备的要求非常高。第2种方法是以5-硝基间苯二甲酸为起始原料，经过酰化、酰胺化、还原、碘代、乙酰化和焕基化得到的碘海醇，这种方法操作繁琐，而且对仪器和设备的要求比较高，所以不适合工业化生产。第3种方法是5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸为起始原料，经过氯取代、乙酰化、酰胺化和烷基化等反应生成的碘海醇，这种方法的反应步骤非常的繁杂，而且产量很低。

Balancer发布漏洞警告后TVL下降近1亿美元:金色财经报道，Balancer在发现V2池严重漏洞后，敦促其一些客户撤回其代币。由于提款热潮，该协议的锁仓总价值（TVL）下降了近1亿美元。

Balancer支持通过用户贡献的流动性池（而不是传统的做市商）进行以太坊和其他代币的交易，此前宣布其高息支付池中存在错误。这一披露导致由BAL代币持有者管理的去中心化协议陷入锁定状态，Balancer的危机应对小组暂停了许多资金池，以防止其资金被耗尽。但匿名撰稿人Xeonus 表示，有些资金池无法”暂停“，因此风险很高，必须通过用户提款来确保安全。

Balancer 的最新估计表明，TVL的 1.4%（大约 1000 万美元）仍然面临风险。[2023/8/23 18:16:10]

原料药的质量水平直接关系到注射剂的成功与否。能否获得与国际先进水平一致的高质量高标准的碘海醇原料药是研究的重点。今天我们以第1种方法举例，以国内价格普遍比较低廉的5-氨基-n和3-苯二甲酰胺等作为起始原料，通过工艺改进以适应工业化大规模的生产。以此来得到符合美国药典、欧洲药典、中国药典标准的碘海醇原料药物，具体合成的路线见下图1。

Web3Pro与XRP Ledger合作为杜卡迪数字收藏品计划提供支持:金色财经报道，为企业提供社区即服务和区块链解决方案的白标SaaS公司Web3 Pro宣布，将与XRP Ledger合作为杜卡迪即将推出以社区为中心的数字收藏品计划提供支持，这项新举措利用Web3 Pro的Hub平台，为摩托车爱好者提供新的体验，收藏品将在XRP Ledger上提供。据悉，第一个免费数字收藏品计划于7月26日发布，发布日期7天内在web3.ducati.com上注册的所有人员都将收到该收藏品，并且还可以访问该项目的后续版本。8月2日之后在网站上注册的用户仍将能够参与部分限量版杜卡迪数字收藏品的发布。[2023/7/22 15:51:51]

1.材料与方法

LC-2030A型高效液相色谱仪，日本岛津公司；AVANCEAV-400型MHz型核磁共振仪，瑞士Bruker公司：6520Q-TOF型质谱仪，美国安捷伦公司：YPT-3型熔点仪，天津精拓仪器科技有限公司；5-氨基-V，N-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6三碘-1，3-苯二甲酰胺，成都丽璟科技有限公司(纯度>99.0%)；所有试剂均为市售化学纯试剂。

2.合成

1.2.15-乙酰胺基-V，N-双(2.3-二羟基丙基)-2，4，6三碘-1，3-苯二甲酰胺(4)的合成向装有机械搅拌和温度计的干燥三口瓶中加入5-氨基-V，N-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(2)100g(0.14mol)、乙酸酐108.6g(1.06mol)、乙酸90mL搅拌溶解，再缓慢加入对甲苯磺酸1.21g(0.007mol)。加毕升温至110℃反应3h，进酰化反应，得到化合物2。当化合物2残留量低于2%(质量分数)时为反应终点。反应完毕后加入醋酸钠淬灭反应。减压蒸除溶剂，得到化合物3。HPLC外标法计算收率为95%，该产物不需要进一步处理，直接进行下一步反应。上步产物加入甲醇60mL，水160mL搅拌溶解，加入NaOH18.8g(0.47mol)，水47mL调节反应液pH至10~11，溶液澄清后继续搅拌2h，40℃下进行水解反应。当化合物3的剩余量低于1%(质量分数)时为反应终点。慢慢滴加浓HCI调pH至中性，降温搅拌过夜，析出白色固体，过滤，干燥，5-乙酰胺基-N，N-双(2.3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4)的粗品，收率为86.0%。两步总收率为81.7%，纯度98.0%。熔点274~278℃。](d，2H，NH)，4.52~4.77(m，4H，OH)，3.58(m，2H，CH)，3.15~3.47(m，8H，CH，)，2.02(s，3H，CH，)；8169.34(m，C，C=0)，8151.09(t，2C，C-CO)，8147.50(1，C，C一N)，8100.02(m，2C，C一I)，891.22(d，C，C一I，869.93(1，2C，CH)，864.14(d，2C，CH，一OH)，842.45(m，2C，NH一CH，)，822.82一(d，C，CH，)；MS：CHI，N，O，；M]747.06；M+H]*748.02.

空白支票公司BMAC宣布清算并将赎回其IPO中发行的所有普通股:4月22日消息，Blockchain Moon Acquisition Corp.（BMAC）今天宣布，由于公司无法在其经修订和重述的公司注册证书所要求的期限内完成初始业务合并，因此打算根据其章程的规定解散和清算，并将赎回其IPO中发行的所有普通股。每股赎回价格约为10.49美元。

截至2023年4月21日营业结束时，公众股份将被视为取消，仅代表获得赎回金额的权利。公司预计，公众股份以及公司的公开交易单位、认股权证和权利将于2023年4月21日营业结束时停止交易。

为了支付信托账户的资金，公司将指示信托账户的受托人采取一切必要行动，清算信托账户中持有的证券。信托帐户的收益将存入一个无息帐户，等待支付给公众股份持有人。记录持有人将通过将其公众股份交付给Continental Stock Transfer & trust Company以按比例获得信托账户收益。公众股份的赎回预计将在2023年4月21日之后的十个工作日内完成。

公司的保荐人、高级管理人员和董事已同意放弃其对已发行普通股的赎回权。对于公司的权证或权利，将没有赎回权或清算分配，到期时将毫无价值。

据介绍，BMAC将自己定义为一家“空白支票”公司，专注于在北美、欧洲和亚洲寻找高增长的区块链技术公司。（Globe Newswire）[2023/4/22 14:19:53]

3.碘海醇的合成

向装有机械搅拌和温度计的干燥三口瓶中加入50g(0.067mol)化合物4，NaOH5.4g(0.135mol)，水100mL，25℃下搅拌溶解，溶解后加入硼酸2.5g(0.04mol)，继续搅拌1h，加入缩水甘油6g(0.08mol)，反应22h。当化合物4剩余量小于3%(质量分数)时，作为反应终点。加入HCl淬灭反应。旋蒸除去溶剂，加入甲醇200mL，搅拌过夜、过滤，加入水500mL。用AmberliteFPCIINa阳离子树脂和AmberliteFPA91CI阴离子树脂除去溶液中的阳离子和阴离子。减压除去溶剂，得碘海醇粗品。用异丙醇共沸带水重结晶，得高纯度碘海醇，收率80.2%，纯度99.7%(图1)，熔点171~177℃。

数字人民币App钱包快付支持商户达100家:金色财经报道，近日，数字人民币App（试点版）上支持钱包快付的商户达到100家，涵盖电商购物、生活服务、交通出行、旅游、校园、电影购票、在线视频等多个场景，其中交通出行、电商购物、生活服务类的商户相对较多。在当前100家商户中，仅有13家支持全部10个运营机构钱包，65家商户支持前9个运营机构钱包，11家商户支持2至8个机构的钱包，还有11家商户仅支持单个运营机构。（移动支付网）[2022/11/28 21:07:37]

4.结果与讨论

原研专利路线中采用的是H，SO，催化，实际操作中加入H，SO，时反应体系急剧升温，且会发生焦化，使反应液色泽偏深，反应难以控制。孙跃军等和秦海芳采用乙酰氯作为酰化试剂，虽然产物转化率高，但需要无水条件，反应条件较难控制，价格较高，且对不锈钢设备有腐蚀性。在本实验中，采用对甲苯磺酸催化，很好地避免了这些问题，并且加快了反应，大大缩短了反应时间。采用乙酸酐乙酰化，价格便宜，产物转化率较高，反应条件温和，且对环境友好，符合现在绿色化学的生产要求。因此，本文采用对甲苯磺酸催化的乙酸酐乙酰化法，同时考察配料比、反应温度对反应收率的影响。

原研专利路线中采用沸点较高的1，2-丙二醇作溶剂，反应在减压蒸除溶剂时温度高，易产生杂质，影响产品质量。秦海芳采用二乙二醇甲醚作反应溶剂，后处理复杂，价格较高。罗世能采用乙二醇单甲醚作反应溶剂，用甲醇钠作碱，溶剂沸点较高，难以蒸除，反应时间较长，且要求无水条件，反应条件难以控制。在烷基化反应中会产生0-烷基化的副产品及其他未知杂质。因此，选用的溶剂必须易于得到，环境友好，低性。如果N-烷基化步骤所用溶剂与重结晶溶剂不同，那么炕基化的溶剂必须清除，否则少量的残留溶剂会导致结晶过程失去控制。

美国民主党参议员询问富达在退休基金中的比特币敞口:7月27日消息，美国民主党参议员沃伦询问资产管理巨头富达在退休基金中的比特币敞口。（金十）[2022/7/27 2:40:09]

在本实验中，采用水作反应溶剂，简单的无机碱作碱，与重结晶溶剂相同，价廉易得，后处理简单，产品的质量和产率均有所提高，符合绿色化学的生产要求。并且采用硼酸对化合物4进行硼络合保护，将硼基团引入到底物中，对可能作为亲核位点的羟基提供保护，以避免0-烷基化杂质的产生。实验结果显示：碘海醇的产率有了一定的提高。另外考察反应试剂、反应温度对碘海醇产率的影响。

考察配料比(n水甘油：n化合物4)对产率的影响，结碘海醇的产率有一定的增加。当缩水甘油与化合物4的投料比超过1.2：1时，产率增加不明显，综合考虑生产效率及生产成本，因此选择缩水甘油与化合物4的最佳摩尔比为1.2：1。

考察反应温度对碘海醇产率的影响可知：随着温度的升高，碘海醇的产率不断提高；当温度超过25℃时，0-烷基化副产物逐渐增多，以及会产生一些降解杂质，导致产物的质量和收率下降，也给产物的后处理带来较大困难，参考Galindro的相关研究后，综合选择反应最适温度为25℃。

以国内价廉易得的5-氨基-N，N'-双(2.3-二羟基丙基)-2，4.6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和乙酸酐为起始原料，经酰化水解，烷基化合成碘海醇，反应收率分别为81.7%和80.2%，总收率为65.52%，产物经NMR和MS结构得到确证。通过变量讨论反应参数，确定了碘海醇合成工艺的最优条件。酰化反应条件为乙酸酐与化合物2的摩尔比7.6：1，110℃最优；水解最佳反应条件为NaOH与化合物3的摩尔比5.0：1，40℃；烷基化最佳反应条件：缩水甘油与化合物4的摩尔比1.2：1，25℃。该工艺简便且成本低，适合工业化生产。

本工艺采用异丙醇共沸带水对碘海醇粗品进行重结晶，得到高纯度的碘海醇，纯度可达99.7%以上，达到了USP、EP、CP的标准要求。

医学界里有一句话说得好，“要想精准医疗，必先精准诊断”。现如今随着技术水平的不断提高，人们对于精准诊断的需求也是越来越高了。造影剂的出现在疾病诊断这一领域有着极其广泛和重要的应用价值。尤其是进入新世纪以后造影技术得到了飞速的发展。在2016年的时候，x射线造影剂市场份额达到了37亿美元。x射线造影剂最主要的就是含碘造影剂。它的用途非常的广泛，比如CT射线检查时的辅助造影以及椎管内造影、静脉尿路造影、心血管造影等等。

而回看国内市场这一方面，根据药学会科技发展中心从22个城市收集的样本数据来看，2005年的时候，医院含碘造影剂用药数额只有3.8亿人民币，到2016年却直接突破了17.5亿人民币。而从市场格局方面来看，碘海醇是目前国内第一大含碘造影剂。在2016年的时候整个市场规模大约在24亿左右，紧随其后的就是碘佛醇和碘克沙醇。这两种也是应用广泛的碘造影剂，后续我们会详细介绍。

现在随着人们对于疾病的认识和对诊断精准度要求的不断提高。精准化的诊断设备已经进一步走向了中小型医院。根据预测，中国在2026年时，GDP将全面超越美国达到28.6万亿美元。以这个水平估算，2026年的时候我国人均造影剂消费将超过发达国家水平的一半，也就是两美元，造影剂市场规模将会扩大到28亿美元，而这其中碘造影剂就独占了24亿美元。

还有非常重要的一点，就是相比于其他的药品来说，造影剂的产品价格普遍较高，因此市场容量非常的可观，可以说是一座还未被开采完的大金矿。因为就目前的国内形势来看，发掘这座金矿的人并不是很多。这其中有一个很大的原因就在于原料问题。目前国内含碘造影剂的原料大多来自于司太立，且有垄断之势。但乐观的一点就是现如今已经有不少企业申报了原料。比如金海碘化工，从很早之前就已经开始了布局。含碘造影剂顾名思义，碘的品质直接决定了原料药的质量水平。金海碘化工依托世界最大碘矿所在地智利的独家资源。持续不断地为客户提供最优质的碘产品，包括精碘、海藻碘、碘化钾、碘酸钾、碘化钠、碘化亚铜以及聚维酮碘等几十种不同的系列。

当然要解决原料问题，不光要做，还得能产。最近几年造影剂领域内的企业越来越多。相信未来几年整个市场的争夺也会愈演愈烈。有句话叫早来的和尚当庙主，用在这一领域尤其贴切。走在前面的人永远是最明智的，而跟风的人也就只能喝风了。

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